مشتقات جديدة من سوفوسبوفير ضد بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) لفيروس SARS-CoV-2: منظور حاسوبي (In Silico)
Title Novel sofosbuvir derivatives against SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase: an in silico perspective
الباحث الرئيس عبدالواحد قبل مقبل الرحيلي
التخصص: الأحياء
التخصص الدقيق: علوم حيوية
المستخلص: أثّر فيروس كورونا البشري SARS-CoV-2 بشكل سلبي على الصحة البشرية والاقتصاد العالمي، ولا تزال المتحوّرات المقاومة الناشئة تُشكل تهديدًا مستمرًا. ويُعد إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) أحد الأهداف البروتينية الأساسية التي يجب استهدافها لمنع تكاثر الفيروس.
يُعرف سوفوسبوفير، وهو نظير نيوكليوتيدي لليوريدين، بفعاليته في تثبيط البوليميراز الفيروسي، وقد ثبتت فائدته في علاج بعض حالات الإصابة بـ SARS-CoV-2. تهدف هذه الدراسة إلى اختبار 14 مشتقًا من سوفوسبوفير ضد إنزيم RdRp للفيروس، وذلك باستخدام تقنيات الالتحام الجزيئي (Molecular Docking) ومحاكاة الديناميكيات الجزيئية (MDS).
أظهرت النتائج أن خمسة من هذه المشتقات (المركبات 3، 4، 11، 12، و14) تمتلك قدرة ارتباط (Binding Affinity) مقاربة، بل وأفضل قليلًا من المركب الأم (سوفوسبوفير). وقد تميّز المركبان 3 و4 بأعلى متوسط طاقة ارتباط مع إنزيم RdRp، حيث بلغت القيم المحسوبة باستخدام طريقة MM-GBSA بعد محاكاة MDS ما يلي:
المركب 3: −16.28 ± 5.69 kcal/mol
المركب 4: −16.25 ± 5.78 kcal/mol
سوفوسبوفير: −16.20 ± 6.35 kcal/mol
تشير هذه الدراسة إلى أن المركبين 3 و4 يُمكن أن يكونا مثبطين محتملين لإنزيم RdRp الخاص بـ SARS-CoV-2، على الرغم من أن هذه النتائج لا تزال بحاجة إلى إثبات تجريبي (in vitro وin vivo).
Abstract: The human coronavirus, SARS-CoV-2, had a negative impact on both the economy and human health, and the emerging resistant variants are an ongoing threat. One essential protein to target to prevent virus replication is the viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Sofosbuvir, a uridine nucleotide analog that potently inhibits viral polymerase, has been found to help treat SARS-CoV-2 patients. This work combines molecular docking and dynamics simulation (MDS) to test 14 sofosbuvir-based modifications against SARS-CoV-2 RdRp. The results reveal comparable (slightly better) average binding affinity of five modifications (compounds 3, 4, 11, 12, and 14) to the parent molecule, sofosbuvir. Compounds 3 and 4 show the best average binding affinities against SARS-CoV-2 RdRp (− 16.28 ± 5.69 and − 16.25 ± 5.78 kcal/mol average binding energy compared to − 16.20 ± 6.35 kcal/mol for sofosbuvir) calculated by Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area (MM-GBSA) after MDS. The present study proposes compounds 3 and 4 as potential SARS-CoV-2 RdRp blockers, although this has yet to be proven experimentally.